超指南阿帕替尼维持治疗，无基因突变肺腺癌IV期患者生存期超过5年
本例患者是IV期且无基因突变肺腺癌，笔者认为该患者生存期超过五年主要原因有以下几点：
1.该患者对治疗药物敏感，很多药物治疗后均有不同程度缓解；
2.患者的阿帕替尼维持治疗，目前缺乏循证医学证据，是超指南用药，但无进展生存期达两年；
3.患者当时入组PD-1三期临床试验，既省了治疗费用，也延长了1年左右肿瘤无进展时间。
下面我们一起来看看这位患者的治疗经过吧~
患者，女，39岁，确诊“右肺癌”5年余，入院化疗。
缘于2015.11以“反复咳嗽、右胸痛10余天”为主诉就诊同济医学附属东莞医院。查（2015-11-19）支气管镜：右肺中叶支气管粘膜炎症；胸水肿瘤标记物提示：癌胚抗原412.04 ng/mL；细胞角质蛋白19片段907.44ug/L；诊断为：右肺中叶综合征：肺Ca可能；右侧胸腔积液”。后转诊我院呼吸内科行胸腔镜检查。2015.11.26 CT：右肺纵隔旁、右侧胸膜、右叶间胸膜多发结节影；右侧胸腔积液伴右肺下叶部分膨胀不全；右肺门及纵隔淋巴结肿大，甲状腺左叶占位，考虑腺瘤；肝右后下段错构瘤可能。
2015-12-03，全身骨显像：右侧髂骨局部骨代谢活跃，建议局部进一步检查、必要时病理检查，定期随诊观察；病理（N7510788,2015-12-3）：（右侧后胸壁活检）转移性腺癌（中分化），来源于肺的可能性最大；免疫组化：肿瘤细胞TTF-1（+）、Napsin A（+）、CK7（+）、WT-1（-）、CR（-）、CK5/6（-）、Ki-67增殖指数约50%。2015-12-04，头颅MRI平扫+增强：双侧额顶叶脑白质多发腔隙灶、脱髓鞘改变。
肿瘤治疗相关药物靶标检测--MRNA表达水平、肿瘤个体化治疗疗效相关基因突变检测及基因多态性检测：EGFR Exon19、EGFR Exon21、EGFR Exon18、EGFR Exon 20、K-ras codon 12/13、K-ras codon61、B-raf V600E无突变，该患者对药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、Tagrisso、CO1686）敏感性较低。
诊断：右肺腺癌伴右侧胸腔积液（T4N0M1a IV期）。2015.12.11、2016.1.1、2016.01.23及2016.02.14及2016-03-07在我科予以“培美曲塞+顺铂”化疗5周期，具体方案：“培美曲塞二钠800mg(500mg/m2)静滴d1顺铂40mg(75mg/m2) d1-3 q21d”，化疗期间配合顺铂胸腔灌注，2016.6.13复查PETCT疗效评价“PD”。
遂其后于2016.8.28-2017.9.30福州总院入组临床试验，予以“O”药免疫治疗30周期，治疗结束时复查CT疗效评价“PD”，遂于2017.10.26-2018.2.5于泉州市光前医院予以“多西他赛+奈达铂”化疗6周期，治疗后改用阿帕替尼靶向维持治疗，2020.3.11复查CT示肿瘤病灶增大，遂予以“信迪利单抗”免疫治疗1周期，出现甲状腺功能低下，遂改用“紫杉醇+卡铂”化疗5周期，于2021.3复查CT疗效评价“PD”，今再次求诊我院，拟“右肺癌化疗后”收入我科。
现患者诉有咳嗽，无畏冷、发热，无午后地热、盗汗、无咯血、胸闷、心悸，无气喘，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无尿少、双下肢浮肿等不适。自发病以来，精神、睡眠、饮食欠佳，大小便如常，体重无明显减轻。既往史：体健。无吸烟史、饮酒史及肿瘤家族史。
体格检查：神志清楚，查体合作。全身皮肤无黄染，未见出血点及瘀斑；头颅无畸形；颈无抵抗；气管居中；双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；双下肢无浮肿；神经系统无异常。
入院后完善辅助检查：
2021-04-26新冠病毒核酸检测：新型冠状病毒(2019-nCoV)核酸检测阴性；2021-04-27癌胚抗原（CEA）：* 癌胚抗原80.73ng/mL；2021-04-27常规生化全套检查：* 总蛋白70.4g/L，* 白蛋白42.3g/L；2021-04-27甲功三项：* 游离三碘甲状原氨酸(FT3)1.98ng/L，* 游离甲状腺素(FT4)0.35ng/dL，促甲状腺激素(TSH)34.9497uIU/ml；2021-04-27血常规：* 白细胞5.31×10^9/L，中性粒细胞计数2.03×10^9/L。
入院后考虑诊断：
右肺腺癌伴右侧胸腔积液（T4N0M1a IV期）多程治疗后；免疫相关性甲减，入院后给予化疗，化疗方案为：培美曲塞800mg静滴d1+奈达铂110mg静滴d1 q3w，化疗后感咳嗽症状好转出院。
出院医嘱：
1. 生活指导：继续阿帕替尼靶向治疗，注意休息，避免剧烈活动及重体力劳动，戒烟酒；
2.营养饮食：以清淡饮食为主，适当进食高蛋白食物，多进食瓜果蔬菜；
3. 复诊指导：下次治疗时间：2周后。请提前2天预约床位，办理住院；出院后每周随访血常规、肝肾功能及尿常规；
4.紧急就医指导：如有不适及时我科或者急诊科就诊。
肺癌是癌症患者死亡的首要病因，约占恶性肿瘤总死亡率的四分之一。非小细胞肺癌(non - smallcell lung cancer, NSCLC)是肺癌的最常见类型，占肺癌总数的80% ~85%。IV 期 NSCLC 以全身化疗为主要治疗手段，手术及放疗等局部治疗起姑息减症作用。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，以及多学科综合治疗模式的应用，IV 期 NSCLC 患者的生存时间不断延长。研究显示，IV 期 NSCLC 患者1 年生存率44%,3年生存率13%,5 年生存率仅6%，中位生存期仅8 ~ 10 个月。IV 期 NSCLC 是不可治愈性疾病，随着肺癌发病率的升高以及诊疗水平的提高，长期生存的 IV 期NSCLC 患者逐渐增多。
吸烟和被动吸烟：吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素[2]。香烟在点燃过程中会形成60余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等，是对呼吸系统致癌性很强的物质。被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。
污染：室内污染主要包括室内燃料和烹调油烟所致污染。室内煤燃料的不完全燃烧和烹调油烟均可产生苯并芘、甲醛、多环芳烃等多种致癌物。近年来雾霾污染备受关注，雾霾的组成成分非常复杂，包括数百种大气颗粒物。
氡暴露：氡是一种无色、无嗅、无味惰性气体，具有放射性。当人吸入体内后，氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤，引发肺癌。含铀矿区周围氡含量高，而建筑材料是室内氡的最主要来源。如花岗岩、砖砂、水泥及石膏之类，特别是含有放射性元素的天然石材。
职业因素：多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、石英粉尘、镍、砷、铬、二氯乙醚、矿物油、二氯甲醚等。
肺癌家族史和遗传易感性：肺癌患者中存在家族聚集现象。这些发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和（或）个体中起重要作用。其他与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、社会心理因素、免疫状态、雌激素水平、感染（HIV、HPV）、肺部慢性炎症、经济文化水平等，但其与肺癌的关联尚存在争议，需要进一步研究评价。
在高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。低剂量螺旋CT（LDCT）对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4-10倍，可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85%的Ⅰ期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92%。美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT筛查可降低高危人群20%的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史（ 现在和既往）、氡气暴露史，职业暴露史（ 砷、铬、石棉、镍、镉、铍、硅、柴油废气、煤烟和煤烟灰）、恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史、慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史、被动吸烟史。按风险状态分为以下3组。
（1）高危组 ：年龄55 ～ 74岁，吸烟史≥ 30，戒烟史＜ 15年；或年龄≥ 50岁，吸烟史≥20，另外具有被动吸烟之外的危险因素。
（2）中危组 ：年龄≥ 50岁，吸烟史或被动吸烟接触史≥ 20，无其他危险因素。
（3）低危组：年龄＜ 50岁和吸烟史＜ 20。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。
咳嗽：咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状；咯血，常表现为痰中带血丝，大咯血少见。
呼吸困难 ：引起呼吸困难的机制可能包括诸多方面，如原发肿瘤扩展引起肺泡面积减少、中央型肺癌阻塞或转移淋巴结压迫大气道、肺不张与阻塞性肺炎、肺内淋巴管播散、胸腔积液与心包积液、肺炎等。
发热 ：肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。
原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异的症状和体征。包括 ：胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。肿瘤远处转移引起的症状 最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。
多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。
患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指（趾）、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。
临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。
临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝大板有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等，提示远处转移的可能。
实验室检查：
实验室一般检测 患者在治疗前，需要行实验室常规检测，以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。血常规、肝功能、肾功能及其他必要的生化免疫、出凝血功能检测。
血清学肿瘤标志物检测：
目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原，神经元特异性烯醇化酶，细胞角蛋白片段19和胃泌素释放肽前体，以及鳞状上皮细胞癌抗原。
影像学检查：
肺癌的影像检查方法主要包括 ：X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像、PET-CT等方法。主要用于肺癌诊断和鉴别诊断、分期和再分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等。影像学检查是无创检出和评价肿瘤的最佳方法，影像学信息使临床医师对于肿瘤预后的判断和治疗决策的制订都更有把握。在肺癌的诊治过程中，应根据不同检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。
IV期肺癌预后分析
PS 评分、吸烟是公认的影响肺癌患者预后的因素，而年龄对预后的影响存在一定争议。多项研究 [9 -10] 证实，对于接受一线或二线药物治疗的Ⅲb 期或Ⅳ期的 NSCLC 患者，PS 评分<2 分组的生存时间长于PS 评分≥2分组。Hsu 等 [11] 研究发现吸烟、PS评分>2 分、高龄和合并基础疾病的晚期 NSCLC 患者生存期较短。
转移是IV 期 NSCLC 的基本特征，脏器转移增加肿瘤负荷，影响器官功能，影响患者预后。
IV期肺癌治疗模式
化疗在Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC的治疗中仍占主导地位：在Ⅳ动基因阴性NSCLC的治疗中，除以传统的化疗方案外，可选方案较少。由于维持治疗模式和贝伐珠单抗成本降低、性价比优化等原因，2020版《CSCO指南》将培美曲塞、贝伐珠单抗在一线治疗野生型非鳞NSCLC中的推荐级别加以提升，将重组人血管内皮抑素升级至可选策略之中。此外，由我国自主研发的酪氨酸激酶抑制剂——阿帕替尼和安罗替尼的研究数据也在不断更新之中。
在2015年时指南里推荐的一线药物治疗为含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可以联合血管内皮抑素；对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗 ；对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的患者，可选择维持治疗。
目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞（非鳞癌）、贝伐珠单抗（ 非鳞癌）和吉西他滨 ；有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞（ 非鳞癌）。
二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞、PD1等[2]。
三线药物治疗可选择参加临床试验。同时，三线治疗也可选择VEGFR-TKI单药口服。目前VEGFR-TKI三线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼。而随着近几年肺癌治疗进展及更新，很多免疫治疗，如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等PD1药物联合培美曲塞和铂类也都成为一线治疗方案；美国 FDA 批准白蛋白紫杉醇 ＋ 卡铂联合阿替利珠单抗用于无基因突变的转移性NSCLC一线治疗。
声明：本文仅供疾病科普分享，不具临床指导意义，意见仅供参考，具体治疗方式请遵医嘱。
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