抗血管生成药物贝伐珠单抗在控制肿瘤中不可忽视的价值

贝伐珠单抗是利用重组 DNA 技术制备的一种人源化单克隆抗体 IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。

贝伐珠单抗清除半衰期长约20天，达到抑制血管生成，持续控制肿瘤的目的。对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效。

1.现有肿瘤血管系统的退化

对照人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统，抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低，这一证据表明，治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要。

在带有人结肠腺癌（LS174T）的免疫缺陷小鼠（SCID）中，研究贝伐珠单抗对降低微血管密度（MVD）的作用，受试动物接受0.2mL(492g/mL）贝伐珠单抗或生理盐水，与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积（p<0.05)，血管迅速退化。

2.减少肿瘤血流与体积

通过研究，6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%， 1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%。

3.抑制新生血管

接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降，超过50%，进而影响组织间隙液压下降，最终使有效药物到达肿瘤组织；持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管；改善现存血管系统的通透性。

一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略。不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，VEGF基因稳定，很少出现获得性耐药。而作用于肿瘤细胞中的药物，由于基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变。

持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效

在NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者。

观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益

在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48, p<0.001）。