招募晚期前列腺癌患者|PARP抑制剂

去势难治性前列腺癌代表前列腺癌疾病进展中转向极具恶化的阶段，并且大多数患者最终会死亡于该阶段。在近期批准新型内分泌治疗（NHT，即恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙/泼尼松）前，mCRPC 经批准的治疗为多西他赛、卡巴他赛和西普鲁塞-T。在 既往接受多西他赛治疗的 mCRPC 患者中，NHT 治疗的获批表明这些患者的治疗有了实足的进展，而之后不久，相关机构批准了更多未经化疗治疗的 mCRPC男性患者使用此疗法。

Talazoparib 是辉瑞公司正在研发的强效、小分子 PARP 抑制剂，主要用于治疗各种人类肿瘤。Talazoparib是一种尤为强效的 PARP 捕获剂，而这一特性与临床前模型中的细胞毒性有关。在组织培养研究、小鼠肿瘤异种移植模型和 I 期实体瘤患者研究中， Talazoparib 的单药治疗均表现出强有力的抗肿瘤作用。此外，研究人员还证明， Talazoparib 可以增强DNA损伤性化疗的细胞毒性效应。 在一项采用奥拉帕利并招募既往接受紫杉类药物化疗和 NHT 治疗的男性患者的 II 期研究(TOPARP-A)中，研究人员确定了关于 PARP 抑制剂对 DDR 缺陷型前列腺癌有效的概念验证。

联用 PARP 抑制剂与雄激素受体 (AR) 信号转导抑制剂治疗去势难治性前列腺癌 (CRPC)（不考虑 DDR 突变状态）的理论依据来自于非临床模型和临床样本的研究。AR 信号转导抑制可抑制同源重组修复基因（包括乳腺癌 1 [BRCA1]）的表达，导致“BRCAness”和对 PARPi 的敏感性。研究人员已证明，AR 作用的最大化离不开 PARP1 的活性，因此，抑制 PARP 预期会减弱 AR 信号转导并增强对 NHT 的敏感性。对 AR 阻断的临床耐药性有时与视网膜母细胞瘤 RB 和 BRCA2 的联合缺失有关，而此缺失又与对 PARP 抑制的敏感性有关。

一项TALAZOPARIB 联合恩杂鲁胺治疗转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）的随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床研究。