专家解读丨基因检测为阴性，是否可以肺癌靶向治疗？

研究显示，几乎所有的癌症都与基因的变化有关。基因检测的目的是寻找有无治疗的靶点。这些靶点常是一些导致肿瘤快速增殖的基因突变位点，因此也被成为“驱动基因”。比如肺癌中最常见的是驱动基因是表皮生长因子受体（EGFR）19外显子和21外显子的基因突变。

所谓的靶向治疗，其实就是针对肺癌的驱动基因进行药物抑制和阻断，进而杀死癌细胞。所以，只有在驱动基因阳性时，靶向治疗才更有效果。

如果检测结果为阳性，尤其是敏感部位的基因突变，那么用相应的靶向药，其有效率基本上在90%以上。如果都为阴性，那可能提示没有效果特别好的靶向药物可以用，但这也不代表肯定没效。因为，这存在着多种可能性：

一是受制于基因检测技术，现在不能检测到较低含量的突变基因，但不等于没有。

二是由于肿瘤的异质性，在活检取样时，恰好这部分样本里的含量比较低，但其他部分很高。

三是当时没有检测到阳性，但不等于后面不再产生基因突变。

因此，我们认为基因检测为阴性的患者，服用靶向药的有效率低于10%，不会作为首选方案去推荐，但不能说是完全没效。事实上，临床中也确实看到有些病人检测为阴性，在不得已的情况下进行靶向治疗，最后还是产生了一定效果。

最早出现的肺癌靶向治疗药物是针对EGFR基因突变所设计研发，被称为第一代EGFR抑制剂，也是目前应用最为广泛的肺癌靶向药物，主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。这三者中，吉非替尼为首个面世的靶向药，效果比较确定，治疗的优势人群主要为女性腺癌、无吸烟史的患者；厄洛替尼则对男性、有过吸烟史，或者是含有鳞癌成分的效果可能更优，缺点是不良反应是这三个一代靶向药中最明显的；埃克替尼为国产药物，整合了前两个药的优点，不良反应也相对较小。

第二代EGFR靶向药中，现在国际上用得多的是阿法替尼和达克替尼。它们对肿瘤控制的时间更长，但是不良反应也普遍比一代要大，所以第二代靶向药在临床上应用的广泛性反而相对差些。

这几年最受关注的是第三代靶向药物：奥希替尼。它适用于患者在接受一代或二代靶向药治疗之后、且出现了特定的耐药基因突变。第三代靶向药的出现，将疾病无进展生存期和病人的整体生存期在原有基础上大大延长。 

根据最新公布的关于第三代靶向药物临床研究的的数据显示：一发现存在EGFR基因突变，直接服用第三代靶向药，效果比产生耐药性后再改用第三代的效果还要更长，患者生存期维持的时间超过了38个月。

实际上，在临床中仅吃第一代药，我们遇到过有些患者吃了8年，甚至更久，肿瘤才再生长。

EGFR靶向药的应用，很大程度地延长了肺癌患者的生存时间，但却有一个问题是无可避免的那就是——耐药，目前针对T790M阴性及奥西替尼耐药后的患者，治疗方式以化疗为主，但疗效不理想，针对这部分肺癌患者，寻找一种新的治疗方法是当务之急。

目前正在开展一项由信达生物制药（苏州）有限公司发起的“评估信迪利单抗±IBI305（抗血管生成药物）  联合培美曲塞和顺铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究（ORIENT-31）”。

参加标准

1.年龄18岁—75岁；

2.组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗局部晚期或转移性（ⅢB、ⅢC或Ⅳ期）的非鳞NSCLC；

3.经EGFR-TKIs（如：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼或其它已在中国上市的EGFR-TKI）治疗失败（基于RECIST V1.1，经影像学证实的疾病进展）；

4.至少有一个可测量病灶作为靶病灶；

5.既往未接受过除 EGFR-TKI 以外的针对晚期非鳞 NSCLC 的系统抗肿瘤治疗（包含局部和全身化疗，以及抗 PD-1、抗 PD-L1、抗PD-L2、CTLA-4等免疫治疗）。

注：以上为部分主要参加条件，最终入组情况以项目医生为准。

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