靶向药盘点 | HER2+/KRAS/NRG1相关靶点药物在非小细胞肺癌中的应用

HER2靶点在NSCLC领域中很早就有发现，取得了一定的疗效，但总体并不尽如人意。目前针对该靶点的治疗药物主要包括阿法替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼等。在2021年ASCO会议上公布了IFCT-1703 R2D2研究的最新结果，该研究分析了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的三联方案治疗HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者的效果。其结果显示：①三联方案治疗显示了出了良好的抗肿瘤活性，整体缓解率(ORR)达到28.9%，疾病控制率(DCR)为56%; ②中位缓解持续时间(DOR)为11.0个月，无进展生存(PFS)和总体生存(OS)分别为6.8个月和17.6个月，具体详见下图。

另外值得注意的是，2021年ASCO会议上有一项研究(abstract 9035)应用pan-ErbB抑制剂派罗替尼+阿帕替尼治疗HER2扩增或突变的转移性非小细胞肺癌患者，并显示出了较好的抗肿瘤活性，结果显示：①整体缓解率(ORR)达到了45.5%，疾病控制率(DCR)为93.9%;中位无进展生存期(PFS)6.8个月，中位缓解持续时间(DOR)则为5.3个月，中位总生存期(OS)为12.9个月。②无论患者是否存在脑转移或二线以上的治疗，该联合治疗方案均能维持较高的疗效水准。

KRAS突变在NSCLC患者中的发生率大约为25%~33%，是其常见的基因突变之一，因此若可针对KRAS突变进行靶向治疗，其之于NSCLC患者的治疗意义非常巨大。在KRAS突变的靶向治疗中，Sotorasib是非常值得关注的靶向药物，获得了大约54%的有效缓解率。在2021年ASCO会议上公布了Code Break100研究的最新结果(该研究发表于NEJM期刊)，该研究是一项全球、单臂、II期临床研究，旨在评估sotorasib(口服,每日两次,960mg)用于局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。共纳入126例上述NSCLC患者，并接受至少1剂sotorasib治疗，中位随访15.3个月，结果显示：①接受sotorasib治疗能使KRAS突变NSCLC患者的客观缓解率(ORR)达到37.1%，无进展生存(PFS）为6.8个月，张薇总体生存(OS)则可达12.5个月。

NRG1基因融合约在3%的非小细胞肺癌（NSCLC）中检出，其一般结合在HER3基因上。新药zenocutuzumab(MCLA-128)是一种HER2/HER3的双抗药物，在NRG1基因融合的NSCLC治疗中发挥了一定的作用。eNRGy是一项I/II期研究，纳入的患者均为NRG1基因融合的肿瘤患者，包括胰腺癌、非小细胞肺癌及其他类型的实体瘤，所有患者均接受zenocutuzumab 750mg，每2周1次治疗。结果在2021年ASCO更新的结果显示，zenocutuzumab对于NRG1融合的肿瘤患者的客观缓解率(ORR)达到了29%，其中NRG1融合阳性的NSCLC患者ORR则为25%(详见下图)，整体不良反应可控。

靶向治疗对于NSCLC治疗的意义非常重大，不断探索和发现NSCLC治疗的有效靶点及相关药物将不断提升NSCLC患者的疗效及长期生存。其中，HER2+、KRAS突变及NRG1基因融合在NSCLC中是较为重要的改变，其相关治疗的研究极具价值，希望随着研究的不断推进，未来能带来更多低毒高效的靶向治疗方案。