靶向药出现耐药不可避免?新武器-ATM抑制剂遏制“耐药敌军”

2021年林某被诊断出患有第4阶段RCC，癌细胞已扩散到肺部，已经有硬币大小了。医生建议她手术，2016年，林某接受了肾脏手术，取出了硬币大小的肿块。休养了一个多月后，去复查，医生建议她服用靶向药进行联合治疗，效果会更好。

2016年12月，林某开始吃印度索坦，大约10个月的caprane舒尼替尼治疗后，去医院复查，观察到肾脏肿块以及肝脏和胰腺转移灶a缩小。医生建议继续服用靶向药。然而差不多吃了3年，去年3月，林秀开始出现了一些副作用，手脚脱皮，还会痛、发炎。5月份开始出现耐药情况，ct显示原病灶有扩增的情况，医生建议停药，改用化疗。但是林某不愿意化疗，四处托人打听有没有别的靶向药，却无果。

综合上述案例可以看出，靶向药物在临床上，对绝大多数患者都是有效的，但是经过一段时间的治疗后，有些患者是出现耐药性。出现耐药性的原因并不是因为靶向药无效，而是因为肿瘤细胞发生了变异，肿瘤细胞的恶性程度是很高的，它会不断的与靶向药对抗，当它的一个点被抑制住了，它会换一个点来驱动。那这时候原来的靶向药效果就不明显了，也就是产生了耐药性。

一般来说，靶向药服用半年到一年时就可能出现耐药性，根据病人的体质不同会略有差异。这就需要患者定期到医院进行复诊和检测，一旦发现出现耐药性就及时调整治疗方案。

WHAT?癌细胞有帮手?

癌细胞的疯狂生长离不开基因突变，科学家正是利用了癌细胞的这个特性，研发出了能精准打击某个基因突变靶点的靶向治疗。因此，靶向治疗也被称为能精准制敌的“生物导弹”。

但癌细胞也不是吃素的，就算“生物导弹”来了，它们还能自救。因为癌细胞有一项非常重要的能力，就是能在导弹灭杀癌细胞后派出“医疗兵”。这种医疗兵具有修复癌细胞的能力，这种能力科学家称之为DNA损伤应答反应(DNA damage response，DDR)。

DDR 原本是很多正常细胞都拥有的一种能力。这是因为，当细胞在受到内源性或外源性刺激后，派出医疗兵及时修复 DNA，这能保证细胞遗传物质的稳定，使细胞在受伤后依旧能正常发挥遗传物质的功能，避免出现基因不稳定而出现癌变的情况。

但有研究发现，在靶向治疗“生物导弹”下存活下来的残留癌细胞，及随后发生的DNA损伤修复是癌细胞产生耐药性的重要原因。

原来癌细胞被靶向药精准打击后，总会有些比较命大的癌细胞，在生物导弹的强烈攻击下还能幸存下来。这些幸存癌细胞，其遗传物质 DNA 双链可能会发生断裂，这是 DNA 损伤中最严重的一种，就像在战场上士兵脑部负了重伤，比起其他部位，最重要的是要及时处理脑部的伤情。

所以它们在发生 DNA 双链断裂后，会发出一些“求救信号”，而这些信号就会引来“医疗兵”。

来自杜克大学的一项研究发现，癌细胞DNA双链的修复可能依赖于一种非常关键的酶——ATM酶。ATM酶作为癌细胞的“医疗兵”，能为癌细胞疗伤，也就是修复断裂的 DNA 双链。当癌细胞的 DNA双链被修复完成后，癌细胞又会重回战场，从而成为靶向治疗后的残余癌细胞。

这些从受伤中康复的残余癌细胞，会组成一支更加强大的“耐药敌军”，继续在人体这个战场上兴风作浪，因此靶向药就产生耐药性了。

那么，能否通过干预医疗兵ATM酶的“救援行动”(DNA损伤修复)，来解决靶向药的耐药难题呢?于是杜克大学的这个研究团队围绕着这一发现，继续展开了研究。

新增武器，遏制“耐药敌军”建立

研究人员将ATM抑制剂与靶向药吉非替尼联合处理体外癌细胞株(包括对靶向药敏感和已经耐药的细胞株)，观察这种联合疗法能否缓解癌细胞的耐药情况。

研究发现，ATM抑制剂不仅能增加原始EGFR突变型非小细胞肺癌细胞株的敏感性，也能增加对吉非替尼耐药后的EGFR突变细胞株的敏感性。

也就是说，新增的这个武器——ATM抑制剂，与靶向药联合使用时，可以通过阻碍医疗兵ATM酶的“救援行动”，来遏制残余癌细胞建立起一支强大的“耐药敌军”，使靶向药继续发挥其疗效，有效清除残余癌细胞，从而解决靶向药耐药难题。

不过，上述的研究主要基于体外细胞实验。随后，研究团队转而观察小鼠体内的耐药癌细胞能否在ATM抑制剂和靶向药的联合疗法中获益。

研究结果表明，在整个研究期间，联合疗法让小鼠产生了持续的肿瘤消退现象，而单独使用的 EGFR 抑制剂奥希替尼，在后来产生了耐药，随后肿瘤进展。这一发现进一步证明，ATM 抑制剂联合靶向药能有效清除残余癌细胞，从而缓解靶向药的耐药情况。

该研究还观察了 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 ATM 突变情况。结果发现，与缺乏 ATM 突变的患者相比，携带 ATM 突变且功能丧失的肺癌患者接受靶向治疗后的无进展生存期更长。也就是说，那些体内没有医疗兵ATM酶的肺癌患者，接受靶向治疗后可能更不容易耐药。

这项研究意义重大，如果在临床研究中，也能证实ATM抑制剂联合靶向药能有效增强疗效和缓解耐药，癌症患者面临的耐药难题将得到攻克。

随着医学技术的不断发展，靶向药的治疗效果越来越被认可，而且现在很多靶向药已经纳入医保范畴，所以很多患者会采用靶向药治疗癌症，但是靶向药的耐药性是限制治疗效果非常重要的一个因素，对待耐药性，患者要有积极正确的态度，积极配合医生调整治疗方案，正确面对现状调整自己心态，只有这样才能重获健康。

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