常言“老小孩”“老糊涂”?当心是老年痴呆(阿尔茨海默病)

每一个人都不能逃避衰老的命运。阿尔茨海默病(俗称老年痴呆)作为一种常见的老年病，从刚开始的丢三落四，到后来不认识身边的家人朋友，找不到回家的路，慢慢发现自己什么事也做不好……无助、绝望，逐渐消磨人的意志……而老年痴呆的发病比较隐匿，不少朋友觉得健忘，记不住东西只是年纪大了，记忆力减退，殊不知这是老年痴呆已经悄悄潜伏在了您或者您的家人的身边。

潜伏的“杀手”——阿尔茨海默病(AD)

阿尔茨海默病(AD)又称老年期痴呆，为临床常见神经病变疾病之一。临床表现为记忆力减退、持续性认知功能下降和运动障碍等，同时伴随一系列精神症状。

随着人口老龄化程度的加剧，阿尔茨海默病已成为继心血管病、肿瘤和脑卒中之后的第四位杀手，一旦患病，将给家庭乃至社会带来沉重的负担。而在现实生活中，即使一些老年人患上老年痴呆，也仍旧被当做“老小孩”或者“老糊涂”，约有48.8%的被调查者认为这些表现是正常的衰老过程。而这些患者，治疗率也仅有21.3%，死亡率却高达48.9%。

病理生理学

1906年，神经病理学家和精神病学家Alois Alzheimer首先描述了一名痴呆患者大脑中的异常情况。淀粉样斑块和神经原纤维缠结似乎是主要的致病因素。斑块和缠结的产生和积累被认为与突触功能障碍和神经元退化有关，从而导致记忆的缓慢渐进和不可逆转的恶化，最终影响患者语言、人格和认知等。

淀粉样斑块主要由β-淀粉样蛋白组成，是由一种名为淀粉样前体蛋白(APP)的母蛋白衍生而来。三种分泌酶-α-、β-和γ-分泌酶，将APP切割成可溶性片段，然后清除这些片段。当β-和γ-分泌酶不适当地切割APP时，会形成淀粉样斑块，导致产生不溶性β-淀粉样蛋白，其累积形成大脑中的斑块，最终产生神经毒性与细胞死亡的结果。神经纤维缠结是过磷酸化tau蛋白的聚集体。在AD发病过程中，这些蛋白质被过度磷酸化，导致tau蛋白相互扭曲，形成无法溶解的缠结，从而破坏神经元的运输。

图为：(β-和γ-分泌酶对APP的不适当切割的过程)

如何应对阿尔茨海默病症?

目前在临床上，阿尔茨海默患者治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂、中药和其他类药物。

1.轻中度阿尔茨海默病一线药物：胆碱酯酶抑制剂，代表药物有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲等。

多奈哌齐

每日单次给药，其常见的副作用包括腹泻、恶心、睡眠障碍等，较严重的副作用为心动过缓。

卡巴拉汀

每日剂量大于6毫克时，其临床疗效较为肯定，但高剂量治疗时，不良反应相应增多。目前卡巴拉汀的透皮贴剂已经上市，使用起来更加方便。

使用胆碱酯酶抑制剂时应注意：

①应用某一药物治疗无效或因不良反应不能耐受时，可根据情况调整为其他胆碱酯酶抑制剂或换作贴剂进行治疗，并在治疗过程中严密观察不良反应。②胆碱酯酶抑制剂的治疗存在明显的量效关系，即剂量增加后疗效增加，但容易出现不良反应。③中重度阿尔茨海默病患者可选用高剂量的胆碱酯酶抑制剂，但应遵循低剂量开始逐渐滴定的给药原则，并注意不良反应。

2.兴奋性谷氨酸受体拮抗剂，代表药物为美金刚。

美金刚是FDA批准的第一个用于中重度痴呆治疗的药物，可作用于大脑中的谷氨酸-谷氨酰胺系统。明确诊断的中重度阿尔茨海默病患者，可选用美金刚或美金刚+多奈哌齐/卡巴拉汀联合治疗;出现明显精神行为症状的重度阿尔茨海默病患者，尤其推荐两类药物联合使用。

3.脑蛋白水解产物，又名脑活素，具有神经修复和神经保护功能，对轻中度阿尔茨海默病患者的认知功能改善有明显作用。

4.代谢增强剂，如奥拉西坦，该药具有神经保护作用，用于治疗脑损伤及其引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍，对于延缓老年人脑功能衰退和提高信息处理能力具有一定疗效。

5.中药及其他，如银杏叶提取物。有研究显示，银杏叶提取物(EGb761)对阿尔茨海默病、多发梗死性痴呆有一定的疗效。

其他药物如尼麦角林、尼莫地平、司来吉兰等，虽然并没有足够的证据证实其对改善阿尔茨海默病的临床症状有效，但可作为胆碱酯酶抑制剂或兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂的协同辅助用药，在痴呆的治疗过程中具有一定的作用。

南开大学发现阿尔茨海默病治疗潜在靶点

近日，南开大学生命科学学院张涛教授团队联合吴世安教授团队于progress in neurobiology在线发表了题为“MST1 mediates neuronal loss and cognitive deficits: A novel therapeutic target for Alzheimer’ s disease”的研究论文，首次报道了MST1介导了阿尔茨海默病中突触的丢失和认知功能的损伤，并有望成为阿尔茨海默病治疗的新靶点，团队首先发现在5xFAD小鼠中MST1的激活与Aβ的沉积和神经元凋亡水平呈显著的正相关。进一步的研究结果显示6月龄5xFAD小鼠的神经元上存在大量的凋亡小体与p-MST1(T183)的共定位，预示着MST1的激活在5xFAD小鼠神经元凋亡中起到关键作用;

在进一步研究中希望探究在AD中MST1是通过何种途径调控细胞凋亡的发生。通过免疫共沉淀结合质谱分析(IP-MS)发现p53与MST1存在相互作用，并通过细胞实验揭示了MST1与p53的相互作用受到MST1激酶活性的调节。同时，在PC12细胞中p-p53水平随着MST1和Aβ的增加而上调，提示Aβ可能通过促进MST1磷酸化激活p53，进而诱导神经元细胞死亡。为了研究p53在MST1激活诱导的认知障碍中的作用，该团队在2月龄的p53+/+或p53-/-鼠的DG脑区注射AAV病毒过表达MST1。结果显示敲除p53可以显著改善MST1过表达引起的认知损伤。

最后团队进一步探讨MST1能否成为治疗AD的一个潜在药物靶点。通过鼻腔给药的方式给予6月龄的小鼠一个月的MST1小分子抑制剂XMU-MP-1。结果显示XMU-MP-1可以显著抑制MST1的激活，并改善5xFAD的AD表型和p53的激活。

到目前为止，更多的AD的临床药物的开发都集中在Aβ上，但不幸的是这些疗法大多没有成功。可能的原因是Aβ不会立即产生神经元损伤。然而，一旦MST1激活发生，它与认知能力下降的关系比Aβ的积累更密切。本研究结果表明，在5xFAD小鼠中，无论是通过基因敲除MST1或通过药理学方法抑制MST1的激活，都可以显著预防认知缺陷和神经元损伤。这些结果表明，调节MST1是一种不需要依赖于清除Aβ，直接抵抗和改善AD病理特征和临床症状的有效治疗方法。

最后需要提醒的是，药物可能只能做到延缓疾病进展。患者应尽可能坚持长期治疗，并采用综合预防措施以延缓或降低痴呆的发病率，并积极调整生活方式，其中认知训练和有氧运动是两大主要措施，有助提高药物的治疗效果。

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