59家医院参与临床试验!中国医学科学院发现非小细胞肺癌新治疗策略!

59家医院参与试验!中国医学科学院发现非小细胞肺癌新治疗策略!

近年来，肺癌死亡率的不断“下滑”，除了癌症预防和靶向药的积极作用外，免疫治疗的使用起到了重要的作用。

例如，以PD-1为代表的免疫治疗，使晚期非小细胞肺癌患者从五年生存率不到5%一下子提高到16%。在中国，PD-1/PD-L1抑制剂已成为IV期驱动基因阴性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗方案。

一线治疗方案

目前肺癌已找到8个驱动基因，包括EGFR基因、ALK基因等，不同的突变可以引起不同的肺癌。这几种肺癌，通过药物治疗有效率可达70%以上，很多患者的生存时间超过三年。免疫治疗相对来说更适用于没有基因突变的肺癌患者。目前对于IV期、非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、体能状态较好(功能状态评分0~1分)的患者一线标准治疗方案有：单药治疗阿替利珠单抗单药治疗PD-L1在肺癌、胃癌等多种癌细胞中都有表达，通常认为，PD-L1的表达水平越高，免疫治疗越有效。指南推荐： 在PD-L1检测中，PD-L1 TC(肿瘤细胞)≥50%或IC(免疫细胞)≥10%的患者推荐使用阿替利珠单抗单药治疗。最新进展：在阿替利珠单抗一线治疗患者中，后续进行二线治疗的比例较低，还可延长患者病情进展和死亡的时间。相关副作用：最常见的是乏力、呼吸困难、食欲下降和咳嗽，基本与药品说明书一致。帕博利珠单抗单药治疗指南推荐：仅限于免疫检测结果显示PD-L1高表达的患者。治疗效果：帕博利珠单抗单药治疗的5年生存率为23.2%。含铂双药化疗方案临床研究中发现，部分单药方案往往有自身的局限性，采用联合治疗可以提高有效率、克服耐药问题。培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗在之前的认知中，帕博利珠单抗在PD-L1高表达患者中的获益更为显著，而最新进展显示，它在PD-L1阴性患者中的表现也不错。最新进展：帕博利珠单抗联合化疗的中位总生存期为21.3个月，中位无进展生存期为8.4个月，客观缓解率为71.4%。治疗费用：帕博利珠单抗是进口产品，价格为17919元(4ml/0.1g/支)，还没有纳入我国医保。

对此，2022年10月7日，中国医学科学院王洁教授团队在Journal of Clinical Oncology上发表了题为“Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer：A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01)”的研究论文。该研究调查了Torpalimab (托利帕利单抗)联合化疗作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的疗效和安全性。

研究背景

以程序性死亡-1 (PD-1)或程序性死亡配体-1 (PD-L1)抗体为代表的免疫检查点抑制剂，由于其疗效优于传统化疗，显著改变了晚期NSCLC的治疗现状。有大规模临床试验支持抗PD-1/PD-L1联合化疗作为无驱动突变的晚期NSCLC的标准一线治疗。然而，还需要进一步探索能够确定受益患者群体的预测性生物标志物。因此，有必要对NSCLC一线化疗免疫治疗进行严格设计的大型临床试验进行全面综合的终点分析和生物标志物探索。Torpalimab是一种人源化IgG4K单克隆抗体，特异性于人PD -1。通过晶体结构分析发现，它与nivolumab和pembrolizumab在PD-1上具有不同的结构域。在一项临床前研究中，torpalimab比nivolumab更能促进抗原特异性干扰素-γ的产生。Toripalimab的早期临床试验在晚期NSCLC中也显示出了有前景的抗肿瘤活性。

研究概述

在CHOICE-01研究中，研究人员比较了toripalimab加化疗与安慰剂加化疗作为无EGFR/ALK驱动突变的晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效和安全性。CHOICE-01是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在中国 59 个医疗中心进行。符合条件的患者必须是未经治疗、局部晚期(IIIB或IIIC期)或转移性NSCLC，或在入组前至少 6 个月完成新辅助/辅助治疗且排除了EGFR或ALK驱动突变的非鳞状NSCLC患者。患者按2：1的比例被随机分配，分别接受toripalimab或安慰剂加化疗治疗。患者每 3 周一次，加用toripalimab或安慰剂240mg静脉注射，并维持基本护理方案。肿瘤评估在基线时进行，在前12个月内每6周进行一次，此后每9周进行一次。无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分析结果表明，与单独化疗相比，无论PD-L1表达如何，在标准一线化疗中加入toripalimab均有显著的统计学意义和临床意义的改善。

研究人员还使用全外显子组测序对肿瘤活检和配对的PBMC进行基因组分析。进一步的分析揭示了与治疗效果显著相互作用的基因突变，包括RB1，KEAP1和SMARCA4。携带 SMARCA4 突变的患者，特别是在非鳞状亚组(n = 33)中，toripalimab组的PFS明显优于安慰剂组的患者。相比之下，鳞状亚组中RB1突变(n = 21)的患者与toripalimab组的PFS比安慰剂组更差，表明他们可能不会从联合治疗中受益。