想要“肠治久安”其实击溃结直肠癌的方法不止一种【结直肠癌患者招募】

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导语：

要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，当属KRAS基因突变!作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。

全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

难缠的癌症

根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%-40%的结肠癌和15%-20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变;同时，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。其中，城市远高于农村，且因各种原因，结肠癌的发病率上升显著，多数患者在确诊时已属于中晚期。从根源还是不了解结直肠癌到底是什么。

结直肠癌如何分期?

为结直肠癌正确分期，对选择治疗方案和癌症预后都有意义。

0期：在肠壁最内层发现异常细胞，也被称为原位癌。

I-II期：早期，附近的淋巴结或结直肠以外的区域没有癌症。

III期：局部扩散，包括附近的淋巴结以及结直肠周围的脂肪。

IV期：远端转移，常见部位包括肝和肺。

常见的治疗方案都有哪些?

结直肠内的病灶如果可以通过手术完全切除，则首选手术，包括结肠切除术、结肠造口术。对于转移到肝部或者肺部的病灶，可采取手术切除，也可以考虑局部放疗、消融术、肝动脉灌注化疗、肝部栓塞术等。那么如果不能手术该怎么办呢?靶向药物或者免疫药物可以替代化疗吗?

KRAS 的靶向治疗

KRAS 是 RAS 家族中最常见的突变基因，第12位甘氨酸残基的突变会产生空间位阻，阻止GAP蛋白接近 KRAS，从而抑制 GTP 水解，产生高度活化的 RAS GTP 结合构象。当该氨基酸残基突变为半胱氨酸时，称为 KRAS G12C，这种突变发生在约 3% 的结直肠癌(CRC)中，定义了当前无靶向治疗选择的一部分独特 CRC。

可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。虽然这些药物通常是晚期或转移性结直肠癌一线治疗的基础，但其他治疗已获批作为 CRC 的单药治疗或联合治疗，其中包括卡培他滨、阿柏西普或雷莫芦单抗，西妥昔单抗或帕尼单抗;纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗单药;瑞戈非尼、三氟尿苷和替吡嘧啶以及 Encorafenib、Binimetinib和西妥昔单抗联合用药，用于 BRAF V600E 突变型转移性 CRC尽管这些药物取得了进展，但转移性 CRC 通常无法治愈，患者预后仍然不良。KRAS 突变型转移性CRC 患者的治疗策略显然仍是一种未满足的医疗需求。

MRTX849重拳出击

Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。对KRAS G12C 的选择性比对 KRAS 野生型的选择性高 1000 多倍。在植入小鼠的几种 KRAS G12C 阳性患者或细胞来源的肿瘤模型中，MRTX849 表现出广泛的抗肿瘤活性，包括在部分模型中肿瘤达到完全缓解，在多个非临床 KRAS G12C 人异种移植性结直肠癌小鼠模型中，MRTX849 和西妥昔单抗联合用药可显著增强抗肿瘤活性。

安全性

一系列体外和体内安全药理学研究表明，MRTX849 对主要生理系统产生不良影响的风险极小。此外，接受 MRTX849 以≤25 mg/kg/天的剂量水平给药的犬的心率或血压未发生变化。在大鼠和犬的 28 天重复给药毒理学研究期间，对 MRTX849 对 CNS的影响进行了监测。未见提示 MRTX849 对 CNS 产生影响的显著临床体征，也未见神经元组织出现显微结果变化;开展的体内研究旨在评估 MRTX849 的药代动力学和代谢。MRTX849 的口服生物利用度良好，组织分布广泛。未观察到与性别相关的明显药代动力学特性差异。

一系列的临床试验可见Adagrasib单药治疗携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道癌症患者，表现出显著的临床活性和广泛的疾病控制。

与此同时，KRAS G12C 突变型 CRC 的 III 期研究，MRTX849 与西妥昔单抗联合用药试验也在紧罗密布的进行;相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药!