喜讯!2022肺癌患者招募——肺癌治疗利器突围，点亮生命之光【lorlatinib(洛拉替尼)】

喜讯!2022肺癌患者招募——肺癌治疗利器突围，点亮生命之光【lorlatinib(洛拉替尼)】

肺癌是全球常见的因癌症死亡患者中占比比较高的疾病，随着医疗技术的发展，分子诊断检测的出现，近两年非小细胞肺癌的治疗产生了突破性的进展，特别是靶向药和免疫治疗的出现使低生存期得到了改善。

新开端

2003年，针对非小细胞肺癌EGFR突变的首款靶向药物吉非替尼上市，开启了肺癌靶向治疗的新纪元。

近20年来，既EGFR后，肺癌的可治疗靶点越来越多，ALK、ROS、MET、RET、NTRK 和历史上最难治的 KRAS 靶点都有了可用的抗癌“特药”，让无数病友等来了春天。

近期，多款针对ROS1的抗癌药公布了卓越的临床数据，其中更有客观缓解率高达93%，疾病控制率高达100%，创下了新记录的“传奇”抗癌药!

关于ROS1阳性肺癌治疗

说起ROS1突变的治疗，必须提起肺癌的“钻石突变”——ALK突变。ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此许多ALK的抑制剂都能被用做ROS1突变患者的治疗。

对于ROS1突变的转移性非小细胞肺癌，克唑替尼、色瑞替尼都是标准一线疗法。对于任何靶向药物，总会出现一个问题是：会不会出现耐药现象?

克唑替尼的表现

克唑替尼的有效率高达70~80%，中位无进展生存期为19.2个月。是目前唯一获得FDA批准的用于治疗ROS-1阳性NSCLC的药物。FDA还授予克唑替尼扩大适应症申请突破性治疗资格、优先评审资格认定、资格认定。

2012版NCCN指南中，对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，指南推荐一线治疗选择CRIZALK。考虑到肺癌的多样性，大约1%的NSCLC患者携带ROS-1基因重排，克唑替尼为这些罕见患者提供了好的选择!

在一个多国家参与的临床试验中，347位转移性非小细胞肺癌患者(ALK阳性)，都是用含铂方案的化疗后肿瘤继续进展的。患者被分为两组，分别接受克唑替尼250mg和化疗(培美曲塞或紫杉醇)，克唑替尼的患者的无进展生存期显著长于化疗的患者(7.7月 vs 3.0月)，客观反映率也更高(65% vs 20%)。

经过这些年的发展，已有多个ALK抑制剂，国内上市的有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，而目前国内获批的只有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼。

一二线对比

在2021年肺癌CSCO指南中，对于ALK融合患者，一线可选择阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼，其中阿来替尼是优先推荐。

一线克唑替尼，二线使用阿来替尼的临床研究主要有三项。两项II期前瞻性临床研究NP28673、NP28761确定了二线阿来替尼的疗效和安全性。III期临床研究ALUR[1]则进一步奠定了阿来替尼的二线治疗地位，研究共纳入了119例ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分配至阿来替尼组(阿来替尼 600mg bid)或化疗组(培美曲塞500mg/m2或多西他赛 75mg/m2q3w)，观察阿来替尼对比化疗在经过克唑替尼或化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效及安全性的差异，研究的主要终点是研究者确认的PFS。

最终结果显示，阿来替尼组和化疗组的PFS为10.9个月 vs 1.4个月(HR=0.20，P<0.01)，客观缓解率(ORR)为50.6% vs 2.5%(P<0.01)。3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率在阿来替尼组均明显低于化疗组，分别为37.7% vs 43.2%和5.2% vs 10.8%。现将阿来替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：

如何选择?

一线克唑替尼治疗后，二线中阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼、布加替尼及劳拉替尼都在临床研究中有所探讨。从疗效看，二线中PFS最长的是阿来替尼的10.9个月，其次是恩莎替尼的9.6月，塞瑞替尼为5.4个月。二线有III期临床研究的是阿来替尼、塞瑞替尼，从这两个III期临床研究的安全性数据来看，阿来替尼的二线安全性优于塞瑞替尼。

2021年肺癌CSCO指南ALK融合突变的二线治疗的I级推荐为阿来替尼、塞瑞替尼，II级推荐为恩莎替尼。所以，从指南推荐等级、临床疗效及临床安全性三方面考虑，一线克唑替尼耐药后，阿来替尼可能是最佳的选择。

对此，开展了一项招募非小细胞肺癌患者ROS1 抑制剂临床试验项目，一项在克唑替尼和含铂化疗治疗后的中国局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌受试者中评估lorlatinib单药治疗的疗效和安全性的II期、多中心、开放性、单臂研究。

入选标准

1. 经组织学或细胞学确诊为 ROS1 基因重排阳性的局部晚期或转移性NSCLC 受试者。

2. 受试者接受克唑替尼作为唯一的 ROS1 抑制剂治疗后影像学确证的疾病进展且要求接受至少 3 周的克唑替尼连续治疗。若受试者不能耐受克唑替尼治疗，要求接受至少 3 周的克唑替尼连续治疗。

3. 受试者针对疾病局部晚期/转移阶段接受至少 1 个周期的含铂化疗方案且有影像学确证的疾病进展。不耐受含铂化疗方案的受试者也可以入组，但需接受至少 1 个周期的治疗。

4. 开始研究治疗前，接受小分子抗癌治疗的受试者必须完成治疗≥5 个半衰期;接受抗体治疗的受试者必须完成治疗≥3 周。

5. 至少存在 1 个根据 RECIST v1.1 确定的可测量靶病灶(包括颅内和颅外)。

6. 美国东部肿瘤协作组体力状态(ECOG PS)0、1 或 2。

7. 年龄≥18 岁。

8. 充分的骨髓功能。

开展中心

1广东省人民医院、中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院)、中山大学附属第一医院 广东

2郑州大学第一附属医院、河南省肿瘤医院、河南省人民医院 河南

3湖南省肿瘤医院 湖南

4中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院 北京

5四川大学华西医院、四川省肿瘤医院 四川

6浙江省肿瘤医院、温州医科大学附属第一医院 浙江

7天津市肿瘤医院 天津

8南昌大学第二附属医院、南昌大学第一附属医院 江西

9云南省肿瘤医院 云南

10江苏省人民医院 江苏

11华中科技大学同济医学院附属协和医院 湖北

12中国人民解放军空军军医大学第二医院(中国人民解放军第四军医大学唐都医院) 陕西

13复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学附属中山医院 上海

14福建省肿瘤医院、厦门弘爱医院 福建

15山西省肿瘤医院 山西

16哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 黑龙江

17安徽医科大学第一附属医院 安徽

18吉林大学第一医院 吉林

19辽宁省肿瘤医院 辽宁

20山东第一医科大学附属肿瘤医院 山东

21中国人民解放军陆军特色医学中心 重庆

参考文献：

[1] OA02.07 - Phase 3 ALUR Study of Alectinib in Pretreated ALK+ NSCLC: Final Efficacy, Safety and Targeted Genomic Sequencing Analyses.

[2] Shaw A T , Kim T M , L Crinò, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology, 2017:874.

[3] Yang Y , Huang J , Wang T , et al. Decoding the Evolutionary Response to Ensartinib in ALK -Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Patients by Dynamic Circulating Tumor DNA Sequencing[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021.