白血病癌症成功治愈——碱基编辑疗法

白血病癌症成功治愈——碱基编辑疗法

据报道，一名罹患白血病的13岁女童成为全球首例接受一种新型CRISPR疗法的人。据英国《新科学家》网站11日报道，英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童医院发布声明称，这名女孩之前对其他疗法已无反应，但在今年5月接受了碱基编辑技术治疗后，现在身上已经检测不到癌细胞。不过医生们也表示，她未来是否不再出现相关症状尚有待观察。

改良版CRISPR技术：不切割DNA，改变DNA中的碱基

在治疗过程中，从捐赠者那里接受了一剂经过基因编辑的免疫细胞，旨在攻击其体内的癌细胞。28天后，测试显示她病情有所缓解。主治医生之一罗伯特·基耶萨在声明中表示：“尽管这只是初步结果，但治疗效果非常显著，未来几个月我们将进行监测和确认。”

白血病由骨髓中的免疫细胞失控增殖引起，治疗时，医生们通常用化疗杀死所有骨髓细胞，然后移植替代骨髓。如果这一方法失败，医生可尝试嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)。

这项治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。

碱基编辑(Base Editing)是由刘如谦(David Liu)等人于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂(DSB)，因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。因此，也被称为CRISPR2.0。

具体来说，我们的基因都是由4种碱基组成——腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)，这4个碱基就像字母拼出单次再组成语句连成文章一样，构成我们身体的使用说明书，其中哪怕一个碱基出现错误，都可能会导致严重的后果。而碱基编辑技术可以精确且高效地将其中一个碱基转换为另一个碱基，从而实现单个基氨基的修复。

在治疗中，由医生和科学家组成的大型团队使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。

使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。

该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞(95%)中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。

来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病(GvHD)，还要防止改造后的T细胞的自相残杀。

研究团队对捐赠者的T细胞进行了四步基因改造：

1、使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用;

2、使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀;

3、使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞;

4、向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。

经过这些改造的CAR-T细胞，可作为一种“通用型”细胞疗法，这意味着这种疗法可以成为一种“现货型药物”，能够提供给许多患者，与目前耗时且昂贵的个性化T细胞疗法形成鲜明对比。

这项治疗手术的领导者、大奥蒙德街医院骨髓移植科的 Robert Chiesa 医生表示，这非常令人兴奋，这是医学的一个新领域，说明我们可以重新定向免疫系统来对抗癌症，这很令人着迷。

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